肝泌素治疗非酒精性脂肪肝炎药物研发

肝泌素治疗非酒精性脂肪肝炎药物研发

一、肝泌素简介

肝泌素（Hepcidin）作为调控糖脂代谢的核心肝源性激素，其治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的潜力因结构不稳定性受限。王俊峰团队通过核磁共振技术解析溶液态三维构象，锁定结构脆弱位点，成功开发出新一代肝泌素。该分子实现关键突破：热稳定性得到提高、半衰期提高，可实现一周给药一次，显著优于天然分子。
临床前数据显示，肝泌素兼具GLP-1类药物降糖优势与独特脂代谢调控能力，可同步改善肝脏脂质沉积与炎症，且未引发肠促胰岛素类药物的典型胃肠道反应。其多靶点作用机制精准覆盖NASH病理核心，具备first-in-class药物潜力。
2024年3月14日Madrigal开发的THRβ激动剂Resmetirom（瑞司美替罗）成为首个获FDA批准上市的治疗NASH药物，尽管如此，但其26%的MRI-PDFF应答率与甲状腺毒性凸显临床需求缺口。据预测，NASH治疗市场规模2028年将超200亿美元。肝泌素凭借多适应症拓展能力（糖尿病、肥胖及心血管并发症）与卓越临床前数据，有望抢占代谢性疾病治疗制高点。

二、肝泌素结构解析

图1：肝泌素结构

图2：肝泌素复合物结构

图3：肝泌素变温CD

图4:肝泌素Ⅲ食蟹猴体内半衰期

 

总结图1-4：我们利用核磁共振解析了肝泌素的溶液三维结构，并获得到肝泌素与受体相互作用的模型，发现肝泌素不稳定因素，成功改造获得更稳定的肝泌素，延长了肝泌素的半衰期，可以实现一周给药一次。

三、肝泌素药物动物实验效果

1、泌素III降血糖减体重

 

相比Akero：在降体重，降血糖，减少饮食量方面都更显著

相比Somaglutide： 降低体重效果稳定且不反弹；降低血糖效果温和不反弹；减少饮食量更温和。

2、肝泌素III显著改善NASH相关病理指标

显著改善NASH动物模型的脂肪样变性,气球样病变及肝小叶炎症指标

逆转NASH动物模型的纤维化。